|
ACEI在糖尿病腎病中的應用
（作者未知） 2010/8/19
【摘要】 糖尿病腎�。―N）是糖尿病常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、腎功能進行性減退和衰竭，是糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴血管作用的緩激肽的降解，促進前列腺素的釋放，有效減慢糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝副作用較少。
現(xiàn)就ACEI在糖尿病腎病中的治療做如下綜述。
1 糖尿病腎病的形成機制
糖尿病腎�。―N）發(fā)病機制復雜，高血糖引發(fā)的腎臟血流動力學改變觸發(fā)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活從而引起腎臟的一系列損傷是其發(fā)病基礎，目前認為腎臟局部RAS的激活，可能在DN的發(fā)生發(fā)展中起更重要的作用。
1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng) RAS系統(tǒng)由腎素(renin)、血管緊張素原(AGT)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、血管緊張素(Ang)I、II、Ⅲ及其1、2型受體等組成，長期以來一直作為一種全身性的激素系統(tǒng)為人們所認識，后來的研究證實，在人體的心臟、腎臟、神經(jīng)組織內(nèi)含有局部的RAS，以自分泌、旁分泌的形式發(fā)揮作用。腎臟近球細胞合成釋放腎素，水解肝臟合成的血管緊張素原產(chǎn)生Ang I，后者在肺循環(huán)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下水解成為AngII，AngII受到血漿或組織中的血管緊張素酶A的作用成為AngⅢ，AngII和AngⅢ與血管、平滑肌、腎上腺皮質(zhì)及其它組織中的Ang受體（ATl和AT2）結(jié)合，產(chǎn)生各種生理效應。
1.2 糖尿病腎病發(fā)病機制 人類腎小球、系膜細胞只含有ATl受體而無AT2受體， AngⅡ通過與AT1受體結(jié)合發(fā)揮一系列致病作用：即通過血流動力學和非血流動力學效應致腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。AngⅡ激活AT1受體后具有選擇性收縮出球小動脈致腎內(nèi)跨膜壓增高的作用，腎小球內(nèi)壓力增高，腎小球系膜細胞及內(nèi)皮細胞增生，還可以獨立于血壓的作用導致腎小球血管平滑肌細胞肥厚增生，可促進硫酸肝素糖蛋白轉(zhuǎn)運，降低基底膜濾過屏障負電荷和提高內(nèi)皮細胞通透性，協(xié)同使尿蛋白排出增加；AngⅡ還可以刺激轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等生長因子產(chǎn)生，可通過對足細胞損傷，促使尿蛋白排出；AngⅡ還可以通過細胞凋亡機制誘導小管萎縮，參與腎臟病變。
早期糖尿病腎病有效干預可能逆轉(zhuǎn)腎臟病變，一旦出現(xiàn)蛋白尿，病變難以逆轉(zhuǎn)，如未有效治療最終將進展為終末期腎�。‥SRD）。所以早期有效的治療是延緩DN進展為ESRD的關鍵。
2 ACEI的藥理作用
目前，ACEI已成為臨床上治療高血壓、慢性心功能不全、高血壓腎病、糖尿病腎病等疾病的重要藥物。在防治DN方面，已被美國糖尿病學會(ADA)和中華醫(yī)學會糖尿病分會制定的中國2型糖尿病防治指南推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物，即使血壓正常，亦應該使用。
2.1 ACEI的作用機制 ACEI的作用機制是(1)抑制AngII的形成以及局部的AngII合成減少，抑制醛固酮、內(nèi)皮素與其它血管活性物質(zhì)的釋放；(2)減少血管舒素緩激肽(BK)降解，使激肽和前列腺素類增加，促使血管擴張，血壓下降；(3)抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。通過減少AngII作用于神經(jīng)末梢的突觸前膜釋放去甲腎上腺素，降低交感神經(jīng)對心血管的張力，加強副交感神經(jīng)的張力；(4)通過抗氧化與自由基清除作用，機制未明，故其臨床意義尚未肯定。
2.2 ACEI保護糖尿病腎病機制 ACEI保護糖尿病腎病機制可能為：有效降低系統(tǒng)高血壓外減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進展，發(fā)揮腎臟保護作用。降低血壓，降低腎小球囊內(nèi)壓力；相對擴張腎小球出球小動脈，進一步降低腎小球內(nèi)壓力；抑制腎臟局部AngⅡ的產(chǎn)生和其介質(zhì)的促系膜細胞生長增殖作用；抑制腎組織細胞因子如內(nèi)皮素和TGF-β等基因表達，減輕腎小球硬化；改善腎小球濾過膜的通透性，減少蛋白尿，從而在血流動力學效應和非血流動力學效應兩方面起到腎臟保護作用。而有部分效應與降壓作用無關，故適用于合并高血壓或無高血壓的DN患者。
因此，ACEI可以減緩血壓正常或高血壓的1型糖尿病患者的腎病進程，在2型糖尿病患者中，使用ACEI可保護并避免腎功能惡化，且這種作用不依賴降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可以不依賴血壓降低而減少蛋白尿，作用優(yōu)于其他抗高血壓藥物。ACEI減少蛋白排泄的作用可以保護腎臟免受因蛋白重吸收引起腎小管超負荷所致的促炎癥反應。此外還能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變，對中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能沒有影響。
2.3 不良反應及預防 ACEI的不良反應包括：①低血壓：RAS高度激活的病人可能出現(xiàn)低血壓而致“首劑現(xiàn)象”，宜從極小劑量開始，并密（未完，下一頁）
|
|
|