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信息技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
譚小莉 2008/3/4
摘要：生物信息學(xué)的飛速發(fā)展為藥物開發(fā)提供了新的手段，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是多學(xué)科交叉發(fā)展的產(chǎn)物。結(jié)合近些年來的一些成功實(shí)例，對數(shù)據(jù)庫搜尋、計(jì)算機(jī)直接生成(全新藥物設(shè)計(jì))和進(jìn)一步優(yōu)化等計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)及相關(guān)重要算法軟件的新進(jìn)展做一綜述。
關(guān)鍵詞：生物信息學(xué)；藥物設(shè)計(jì)；全新藥物設(shè)計(jì)
生物信息學(xué)是一門新興的極具發(fā)展?jié)摿Φ慕徊鎸W(xué)科。它以發(fā)達(dá)、互動的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)為基礎(chǔ)，以功能強(qiáng)大、先進(jìn)的算法和軟件為工具，把浩如煙海的生物學(xué)數(shù)據(jù)作為研究的對象進(jìn)行分析、解讀，破譯其中的生物學(xué)含義[1]。生物信息學(xué)通過研究基因信息和反映蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其相互作用的數(shù)據(jù)，進(jìn)行蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的模擬和蛋白質(zhì)功能的預(yù)測，從而為新型藥物的設(shè)計(jì)拓寬了思路并提供了有力的手段。長久以來在尋找新藥物的過程中，傳統(tǒng)的方法是基于動物器官、組織、或細(xì)胞的藥物篩選方式[2]。實(shí)踐證明這種方式是行之有效的，但是時(shí)間長、花費(fèi)大、藥物作用機(jī)理不明確是其顯著缺點(diǎn)。而生物信息學(xué)的發(fā)展為我們提供了第二種設(shè)計(jì)藥物的方式，那就是選定致病的分子靶標(biāo)，利用生物信息技術(shù)手段快速確定能作用于靶標(biāo)的小分子化合物，進(jìn)一步設(shè)計(jì)出新穎有效的藥物�？偟膩碚f，有兩種主要方法：一是數(shù)據(jù)庫比較搜尋法；二是計(jì)算機(jī)直接生成法。在利用這兩種方法找到先導(dǎo)化合物之后，還要進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)化。現(xiàn)對這兩種方法的應(yīng)用作一綜述。
1．?dāng)?shù)據(jù)庫比較搜尋法
這類方法充分利用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫資源，通過分析比較化合物之間的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)來設(shè)計(jì)高活性的藥物分子。主要有藥效基團(tuán)模型法和分子對接法兩種。
1．1 藥效基團(tuán)模型法 通過分析一組活性分子的藥效構(gòu)象，找出它們共同的特征結(jié)構(gòu)，建立起藥效
基團(tuán)模型，據(jù)此在三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中(如PDB)進(jìn)行搜尋，找到符合藥效基團(tuán)要求的化合物。該方法中常用的軟件有Catalyst[3]、Unity[4] 及Apex一3D[5 ]專家系統(tǒng)。Catalyst是常用的簡易設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)模型的操作平臺，它能提供先進(jìn)的信息檢索、信息分析功能，模擬訪問相關(guān)的數(shù)據(jù)庫，設(shè)計(jì)假設(shè)化合物及相關(guān)模型，解釋構(gòu)效關(guān)系；進(jìn)行組化合物間結(jié)構(gòu)、功能對比設(shè)計(jì)特定藥效基團(tuán)；篩選特定結(jié)構(gòu)化合物。Apex一3D專家系統(tǒng)模擬藥學(xué)專家通過構(gòu)效關(guān)系分析進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)，即識別某類藥物三維空間結(jié)構(gòu)中共同具有的對藥物活性起關(guān)鍵作用的藥效基團(tuán)，然后基于藥效基團(tuán)設(shè)計(jì)新化合物并對其是否具有該種活性做出預(yù)報(bào)。在哮喘及炎癥疾病的治療中，對5一脂氧化酶抑制劑的研究是一熱點(diǎn)方向[6]，Arockia等利用Apex一3D專家系統(tǒng)對51種苯基苯乙烯酮化合物的5一脂氧化酶結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行了分析，確立了兩個(gè)模型，這兩個(gè)模型都具有三個(gè)生物活性位點(diǎn)，四個(gè)次級結(jié)合位點(diǎn)，從而顯示出非常好的相關(guān)性和精確性。
1．2 分子對接法(docking) 它是將配體對接到受體的活性位點(diǎn)上，就象停泊一樣，將小分子當(dāng)作船，靶標(biāo)受體當(dāng)作陸地，不但要尋找可能的�？课恢�，還要評估�？康姆�(wěn)定性。對藥物與蛋白質(zhì)問的作用而言，就是要從數(shù)據(jù)庫中搜尋具有合理的取向和構(gòu)象、能與受體有高親和力的小分子；尋找結(jié)合能較低的接合位置，使受體與配體的相互作用達(dá)到最佳。常用的對接軟件DOCK，DOCK程序由加州大學(xué)舊金山分校的Kuntz在1982開發(fā) 。它將靶標(biāo)分子與三維數(shù)據(jù)庫中上百萬個(gè)小分子化合物逐一對接，斷優(yōu)化小分子官能團(tuán)的位置和構(gòu)象，同時(shí)計(jì)算結(jié)合能，找出與靶標(biāo)分子能最佳結(jié)合的化合物。從1982年至今，DOCK程序經(jīng)歷了不斷的發(fā)展，從最初的剛性對接到引入分子力場勢能函數(shù)，對表面進(jìn)行平滑處理，允許原子相互穿透，考慮柔性對接，直到最新的5.0版本采用C++語言編程，引入打分法(SCORE)，能更好地計(jì)算配體與受體間的親和力[6]。Mai等 在研究組蛋白脫乙酰酶抑制劑時(shí)，利用DOCK對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索，對不同的化合物進(jìn)行打分比較 .
2．計(jì)算機(jī)直接生成法 這種設(shè)計(jì)方法的理論來源是鎖鑰學(xué)說，根據(jù)靶標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)要求讓計(jì)算機(jī)自動構(gòu)建出與受體活性部位能很好契合的新的藥物分子，是全新的藥物設(shè)計(jì)，目前主要有片段連接法和片段生長法兩種主要方法。
2.1 片段連接法 該方法根據(jù)受體分子活性位點(diǎn)的特征，在關(guān)鍵位點(diǎn)放置與之相匹配的基團(tuán)，之后計(jì)算機(jī)進(jìn)行三維模擬，把它們連接成一個(gè)完整的分子。
2.2 片段生長法 在這種方法中，計(jì)算機(jī)根據(jù)受體分子的三維結(jié)構(gòu)，先從受體活性部位的某一點(diǎn)開始延伸，逐漸形成與受體蛋白活性位點(diǎn)相吻合的小分子。在延伸每一個(gè)原子或基團(tuán)的時(shí)候，都要考慮配體和受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、基團(tuán)種類、結(jié)合能的大小及分子動力學(xué)特征，進(jìn)行比較優(yōu)化[6]。再進(jìn)行下一步的延伸，直至完成�，F(xiàn)在已經(jīng)有了基于以上兩種方法進(jìn)行全新藥物設(shè)計(jì)的功能強(qiáng)大的軟件，如：LUDI。（未完，下一頁）
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