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信息技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
譚小莉 2008/3/4
（接上頁）其中LUDI是較為著名的軟件。LUDI是進(jìn)行全新的合理藥物從頭設(shè)計(jì)的有力工具，其特點(diǎn)是以蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過化合物片段自動生長的方法產(chǎn)生候選的藥物先導(dǎo)化合物。這個軟件幫助研究人員在實(shí)驗(yàn)之前，在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行模擬篩選；在合成化合物之前，將先導(dǎo)化合物按優(yōu)先級排隊(duì)打分，還能夠幫助研究人員開發(fā)潛在配體的數(shù)據(jù)庫，或者根據(jù)蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)給候選物打分，根據(jù)打分結(jié)果修改已有的配體。HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)就是應(yīng)用這種方法開發(fā)新藥物的成功范例。研究人員首先從HIV 蛋白酶的基本結(jié)構(gòu)出發(fā)，以酶活性區(qū)域的氨基酸殘基為作用位點(diǎn)，充分考慮了活性中心及側(cè)的相互作用，通過分子模擬，確定了抑制劑所需的最短長度及手性。從而研制出新一代抗AIDS藥物。
3．優(yōu)化
藥物分子的活性除了取決于其基本活性結(jié)構(gòu)以外，還受到取代基的種類、位置、大小、電負(fù)性等因素的影響，有時，取代基直接影響藥物的作用機(jī)制和臨床毒副作用。因此在用上述兩種方法初步確定了先導(dǎo)化合物之后，還要利用一些分析方法對此先導(dǎo)藥物分子作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)來提高其與靶點(diǎn)的匹配性。常用的方法有CoMFA ，GRID ，MCSS 等。CoMFA 屬于3D—QSAR方法 。它將化合物周圍的靜電場、范德華力場、氫鍵場、疏水場等力場的空間分布作為描述化合物結(jié)構(gòu)的變量，通過數(shù)學(xué)方法建立化合物的生物活性與上述各力場空間分布之間關(guān)系的模型。根據(jù)這一模型和相應(yīng)的計(jì)算機(jī)處理，顯示出應(yīng)當(dāng)如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造，以提高化合物的生物活性。左旋氧氟沙星是優(yōu)良的喹諾酮類抗菌藥物，陳凱先等。采用CoMFA方法對其類似物進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，預(yù)測了高活性化合物的結(jié)構(gòu)要求。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一些新化合物。經(jīng)合成和藥理測試，發(fā)現(xiàn)其中3個新化合物對一些重要致病菌的抑制活性超過氧氟沙星。GRID是由Goodford開發(fā)，他將蛋白的活性部位用規(guī)則的網(wǎng)格點(diǎn)來表示，并使之與探針(常是水分子或甲基)相互作用，采用分子力場的方法計(jì)算探針與活性位點(diǎn)的結(jié)合能，從而找出最佳作用位點(diǎn)[6]。Monash大學(xué)以胺為探針分子，用GRID程序搜尋了神氨酸酶的結(jié)合部位，發(fā)現(xiàn)用胍基取代抑制劑，有利于活性的提高，分子模擬預(yù)測結(jié)果被后來的晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)，現(xiàn)正作為抗感冒病毒A 的藥物進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)[7]。最近根據(jù)美國《科學(xué)》周刊報道，此藥臨床工作已結(jié)束，即將上市。此分子有很強(qiáng)的抗感冒病毒變異能力，服了以往抗感冒病毒藥物抗藥性的缺陷，具有很好的市場前景。
4．小結(jié)
計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是生命科學(xué)、信息學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)等幾大學(xué)科交叉發(fā)展的產(chǎn)物。隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組研究計(jì)劃的進(jìn)行，互連網(wǎng)和超級計(jì)算機(jī)的發(fā)展以及相關(guān)物理化學(xué)技術(shù)方法的發(fā)展，新型藥物設(shè)計(jì)必將取得舉世矚目的成就，成為一個充滿挑戰(zhàn)和機(jī)遇的新的科學(xué)前沿。
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