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慢性乙肝病毒感染的免疫調(diào)節(jié)治療及其預(yù)防綜述
（作者未知） 2009/10/16
（接上頁(yè)）特異性CTL應(yīng)答機(jī)制包括細(xì)胞毒性作用以及分泌細(xì)胞因子發(fā)揮非細(xì)胞毒性殺病毒作用,后者為機(jī)體有效清除HBV感染的主要機(jī)制;同時(shí)亦造成肝臟炎癥,并且可能是肝纖維化和肝硬化的誘因[7]。耗竭黑猩猩模型的外周CD8+T細(xì)胞,感染時(shí)間顯著延長(zhǎng),血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)延長(zhǎng)至第14周;第28周仍可檢測(cè)出乙型肝炎核心抗原(HB-cAg);ALT反復(fù)波動(dòng),仍于HBcAg被清除前達(dá)到峰值。以干擾素(IFN)和腫瘤壞死因子(TNF)抗體阻斷IFN和TNF的作用后,CTL的殺病毒作用大大減弱,提示細(xì)胞殺傷作用對(duì)病毒清除無(wú)顯著影響,而抗原特異性CTL所分泌的細(xì)胞因子有殺病毒作用[8]。
2. 2 抗原特異性Th細(xì)胞應(yīng)答 Th細(xì)胞主要輔助激活CD8+T細(xì)胞,促進(jìn)其增殖、分化為CTL,并可輔助B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體。同樣的上述實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)耗竭黑猩猩模型的CD4+T細(xì)胞對(duì)病毒清除無(wú)顯著影響。
2. 3 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg) Treg抑制T細(xì)胞活化和增殖,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,避免機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度免疫應(yīng)答引起重癥肝炎。Treg活化后引起:①膜表面細(xì)胞溶解性T細(xì)胞機(jī)關(guān)抗原(CTLA)-4表達(dá)增加,抑制靶細(xì)胞表面白細(xì)胞介素-2受體( IL-2R)α鏈表達(dá),抑制靶細(xì)胞增殖;②分泌IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β),發(fā)揮免疫抑制作用;③下調(diào)APC表面CD80/CD86、MHC-I類(lèi)分子等表達(dá),抑制其抗原呈遞作用。急性乙型肝炎(AHB)患者Treg比例于感染恢復(fù)期一過(guò)性升高,痊愈后迅速降至正常水平;慢性乙型肝炎(CHB)患者外周血Treg比例升高,與血清病毒載量呈正相關(guān)。同樣的上述實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)耗竭黑猩猩模型的外周血單核細(xì)胞(PBMC)中的Treg后,培養(yǎng)所獲CD8+CTL數(shù)量和功能明顯上升。
2. 4 樹(shù)突狀細(xì)胞(DC) DC是功能最強(qiáng)大的APC,具有強(qiáng)大的抗原處理能力,高表達(dá)MHC分子,抗原呈遞效率高,少量抗原和少量DC即足以激活T細(xì)胞;DC還可調(diào)節(jié)CD4+ThO細(xì)胞分化。慢性HBV感染者存在DC功能異常,主要表現(xiàn)為混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)能力低下,產(chǎn)IL-12能力低下,CD80、CD86等共刺激因子和人白細(xì)胞抗原(HLA)-Ⅱ類(lèi)分子表達(dá)下降。因此,DC是機(jī)體免疫應(yīng)答主要的啟動(dòng)者,在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。成熟的DC高表達(dá)MHC分子和共刺激分子,是激活初始T細(xì)胞最重要的APC。而在靜息狀態(tài)下,未成熟的DC在向淋巴組織遷移的過(guò)程中如遇致耐原且抗原劑量大,可誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞產(chǎn)生耐受。如機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未成熟,多見(jiàn)于嬰兒和新生兒,則顯然易發(fā)生耐受。
2. 5 IFN的作用 IFN具有直接抑制病毒和免疫調(diào)節(jié)作用, IFN可激活蛋白激酶,后者使起始因子2發(fā)生磷酸化而失活,從而抑制病毒蛋白肽鏈合成;還可激活2, -5, -寡核苷酸酶,催化三磷酸腺苷(ATP)生成2, 5, -A,后者進(jìn)一步活化核酸內(nèi)切酶,降解病毒mRNA。IFN可誘生MxA蛋白,后者具有三磷鳥(niǎo)苷(GTP)酶活性可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)、抑制病毒的RNA的核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn),發(fā)揮抗病毒的作用。
總之,慢性HBV感染者的抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答低下, DC功能低下,共刺激分子表達(dá)低下, DC與T細(xì)胞相互作用功能障礙,DC不能有效激活T細(xì)胞,多種輔助和調(diào)節(jié)等等細(xì)胞功能異常。多方面導(dǎo)致慢性HBV感染者免疫功能低下,這可能與病毒高度復(fù)制和表達(dá)相關(guān),針對(duì)HBV的免疫應(yīng)答低下是病毒持續(xù)存在、感染慢性化的主要原因,而宿主免疫應(yīng)答不足受多種因素影響,對(duì)慢性HBV感染者的免疫調(diào)節(jié)重建宿主免疫功能是抗病毒治療有力輔助措施。
3 合理地人為干預(yù)慢性HBV感染
目前意見(jiàn)比較一致為抗病毒的同時(shí)重視免疫調(diào)節(jié)治療。
3. 1 抗病毒的核苷(酸)類(lèi)似物 最初用于臨床的拉米夫定有強(qiáng)的直接抑制HBV復(fù)制的作用,近期療效較好,但其基本沒(méi)有免疫調(diào)節(jié)的后續(xù)效應(yīng)和引起基因突變率增加,可能干擾慢性HBV感染的內(nèi)在規(guī)律,使得HBV更加更加難治。因其基本無(wú)免疫調(diào)節(jié)作用,故不能完全解決HBV感染問(wèn)題;同時(shí)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),HBV的基因新的3-硫胞苷(3TC)可增強(qiáng)抗HBV特異性免疫應(yīng)答,使HBV DNA載量迅速下降;HBeAg/HBcAg特異性T細(xì)胞增殖能力明顯加強(qiáng)(CD8+T細(xì)胞稍遲于CD4+T細(xì)胞);血清HBeAg濃度迅速下降,最低值時(shí)正為T(mén)細(xì)胞應(yīng)答最強(qiáng)時(shí);T細(xì)胞增強(qiáng)的應(yīng)答不能持久,于治療第5~6個(gè)月開(kāi)始減退。3TC治療有助于機(jī)體重建抗HBV免疫應(yīng)答但持續(xù)時(shí)間短,需要在3TC治療的同時(shí)及早輔以其他免疫療法,維持抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答�？共《局委熆梢种撇《緩�(fù)制和表達(dá),降低病毒血病和抗原血病,減輕病毒對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的壓力,幫助宿主打破耐受,重建抗HBV特異性免疫應(yīng)答。然而抗病毒治（未完，下一頁(yè)）
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