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淺析細(xì)胞競爭行為研究進(jìn)展
（作者未知） 2010/5/30
論文關(guān)鍵詞:細(xì)胞競爭 千細(xì)胞 果蠅
論文摘要:多細(xì)胞生物中存在細(xì)胞競爭的行為早在1888年就已經(jīng)提出，但直到1975年才被實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)。最近對果繩進(jìn)行的遺傳分析，揭示了調(diào)節(jié)細(xì)胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò)，并提出了程序性細(xì)胞競爭作為群體水平的細(xì)胞選擇機(jī)制。細(xì)胞競爭對早期腫瘤形成的促進(jìn)作用和對千細(xì)胞自我更新的重大意義，可為今后對器官功能退化、衰老及腫瘤的治療和千細(xì)胞替代療法的改進(jìn)提供全新的實(shí)踐模型。
0引言
多細(xì)胞生物中存在細(xì)胞競爭行為的可能性，爭論了100多年。雖然首次實(shí)驗(yàn)證實(shí)在1975年就已實(shí)現(xiàn)，但直到最近完成的果蠅遺傳分析中，才開始揭示調(diào)節(jié)細(xì)胞競爭行為的基因網(wǎng)絡(luò)的存在，并提出了程序性細(xì)胞競爭作為群體水平的細(xì)胞選擇機(jī)制，對組織器官質(zhì)量和適合度的維持起到了重要的作用。超級競爭者的發(fā)現(xiàn)，使人們認(rèn)識到細(xì)胞競爭可能對早期腫瘤的形成和干細(xì)胞的自我更新具有積極促進(jìn)作用。
1細(xì)胞競爭理論的形成
早在1888年，Wilhelm Roux根據(jù)病理過程中經(jīng)常觀察到的一種組織的細(xì)胞人侵到其他組織的現(xiàn)象，引用達(dá)爾文的“適者生存”的理論，首次提出了細(xì)胞在個(gè)體發(fā)生中存在著為生存而斗爭的觀點(diǎn)。但他的觀點(diǎn)遭到了大多數(shù)科學(xué)家的反對，他們認(rèn)為，多細(xì)胞生物是個(gè)和諧的機(jī)體，不同類型的細(xì)胞應(yīng)該彼此合作，而不是劇烈的競爭。20年后，Ilya Mechnikov在研究細(xì)胞吞噬作用中，也提出了細(xì)胞為了生存而進(jìn)行持續(xù)斗爭的可能性。Santiago Ramony Cajal在研究神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)時(shí)明確提出:不同神經(jīng)元在神經(jīng)發(fā)生過程中，為了爭奪空間和營養(yǎng)，必然存在細(xì)胞競爭的行為。隨著20世紀(jì)50年代初神經(jīng)營養(yǎng)因子的發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞在選擇神經(jīng)軸突生長路徑的過程中存在細(xì)胞競爭的觀點(diǎn)逐漸得到科學(xué)界的公認(rèn)。
但是細(xì)胞競爭的觀點(diǎn)一直很難得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，因?yàn)橐獜膶?shí)驗(yàn)上區(qū)別一個(gè)細(xì)胞是競爭失敗導(dǎo)致的死亡還是被動(dòng)的非競爭性死亡甚至自殺死亡是很困難的。作為細(xì)胞競爭的實(shí)驗(yàn)條件，必須對兩組實(shí)驗(yàn)細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控和比較，而且要證明一組細(xì)胞群體的減少是由于另一群細(xì)胞的存在而直接導(dǎo)致，只要給予足夠長的混合培養(yǎng)時(shí)間，竟?fàn)巸?yōu)勢的細(xì)胞群最終會(huì)全部取代弱勢群體。
第一次細(xì)胞競爭的實(shí)驗(yàn)證實(shí)來自于1975年Gine’ s Morata和Pedro Ripon的果蠅突變體實(shí)驗(yàn)0他們巧妙的運(yùn)用核糖體蛋白基因Minutes的突變體，該基因的純合子果蠅由于不能形成有功能的核糖體，造成蛋白合成停滯而導(dǎo)致個(gè)體死亡。雜合子果蠅能夠存活，并且發(fā)育成正常的大小，但是它的發(fā)育時(shí)間延長了好幾天，原因在于其缺乏完全有活性的核糖體。接著，他們把Mi-nutes雜合子細(xì)胞和野生型細(xì)胞兩群細(xì)胞進(jìn)行混合培養(yǎng)，原先預(yù)計(jì)兩群細(xì)胞不會(huì)以不同的增殖速率水平進(jìn)行增殖。結(jié)果大大出乎意料，Minutes雜合子細(xì)胞不僅以較慢的增殖速率進(jìn)行倍增，而且在翅盤區(qū)，雜合子細(xì)胞逐漸死亡。后來證實(shí)是由于周圍高增殖率野生型細(xì)胞的存在，雜合子細(xì)胞競爭失敗而死亡擴(kuò)現(xiàn)在，人們在果蠅上皮組織的發(fā)育中發(fā)現(xiàn)了許多的細(xì)胞競爭現(xiàn)象，并在其他動(dòng)物如鳥類、爬行類、哺乳類的胚胎發(fā)生過程中也發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象。
2細(xì)胞競爭的群體選擇模型
細(xì)胞竟?fàn)幾鳛槿后w水平的細(xì)胞選擇機(jī)制，目前的主要竟?fàn)庍x擇模型如下:川(I)細(xì)胞群體中，當(dāng)生長和存活因子數(shù)量有限時(shí)，只有那些攝取的生長因子信號水平在闌值以上的細(xì)胞才能獲得生存，稱為“W inner-takes-it-all"，該機(jī)制保證了亞最佳閉水平的細(xì)胞能夠生存。(2)細(xì)胞群體中，當(dāng)生長和存活因子數(shù)量無限時(shí)，群體中的所有細(xì)胞都能得到足夠的存活信號水平。但是，不是所有的細(xì)胞都是實(shí)力均等的競爭者。細(xì)胞之間通過交流，進(jìn)行各自存活信號水平的比較，對于低競爭力的細(xì)胞，會(huì)收到一個(gè)“You lose”的信號，結(jié)果是該細(xì)胞啟動(dòng)凋亡程序而最終死亡。該機(jī)制稱為“You lose"，保證了最佳闌水平的細(xì)胞取代其他弱勢細(xì)胞而獲得生存。
最近，Boris I. Shraiman提出了一個(gè)全新的模型，他們建立了單層組織細(xì)胞不均一生長的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)模型分析了其中的物理涵義，認(rèn)為生長更快或更慢的細(xì)胞克隆經(jīng)受一定的物理壓力，局部壓力對細(xì)胞的增殖速率產(chǎn)生一個(gè)積分反饋，致使低增殖率的細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而穩(wěn)定組織的均一性生長特性。
3細(xì)胞競爭的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)
目前，細(xì)胞競爭的基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)部分形成。在果蠅中，decapentaplegic ( Dpp)作為調(diào)節(jié)或決定細(xì)胞競爭的生長因子和存活因子，是骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP )的同源類似物，屬于轉(zhuǎn)化因子日超家族。Dpp不僅控制著細(xì)胞竟?fàn)幮袨�，同時(shí)也是最主要的組織和器官發(fā)育空間模式和大小的決定者。（未完，下一頁）
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