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線蟲與斑馬魚γ氨基丁酸受體同源模建及分子對接
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資料類別
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化工建筑畢業(yè)論文（設計） |
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課程(專業(yè))
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化工工藝 |
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關鍵詞
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斑馬魚|同源模建 |
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適用年級
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研究生 |
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身份要求
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普通會員 |
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金 幣
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40 �。�金幣如何獲得？） |
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文件格式
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caj |
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文件大小
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3347K |
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發(fā)布時間
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2014-11-04 17:20:00 |
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無 |
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| 發(fā)布人 |
kj008 |
內容簡介：
線蟲與斑馬魚γ氨基丁酸受體同源模建及分子對接，碩士學位論文，共85頁。
摘 要
γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor)屬于配體門控離子通道蛋白，廣泛分布于神經系統(tǒng)，是藥物作用的重要靶標之一。在農藥研發(fā)方面，γ-氨基丁酸受體是殺蟲劑的研究熱點之一，其中尤以 A 型 γ-氨基丁酸受體為主。氟蟲腈和 IBIPPS 是作用于 γ-氨基丁酸受體的殺蟲劑。本論文目的為找出氟蟲腈和 IBIPPS 對線蟲的殺蟲機理；另外找出氟蟲腈對斑馬魚的毒性機理。本論文利用蛋白質同源模建的方法，構建了秀麗隱桿線蟲 A 型 γ-氨基丁酸受體和斑馬魚 A 型 γ-氨基丁酸受體，通過分子對接研究秀麗隱桿線蟲與氟蟲腈和 IBIPPS 的作用機理；同時將苯基吡唑類化合物與斑馬魚 A型 γ-氨基丁酸受體對接，希望發(fā)現苯基吡唑類化合物與斑馬魚 A 型 γ-氨基丁酸受體結合的主要因素，同時也是為設計高效低毒的苯基吡唑類化合物提供實驗數據。
主要研究內容如下：
1.本論文以秀麗隱桿線蟲 (Caenorhabditis elegans) 谷氨酸受體 (PDB 登記號3RHW,3.6Å)作為模板，用同源模建的方法，構建了秀麗隱桿線蟲 A 型 γ-氨基丁酸受體和斑馬魚 A 型 γ-氨基丁酸受體的跨膜段。然后利用分子動力學以及拉式圖驗證了這兩個模型的構象穩(wěn)定性和合理性。
2.將氟蟲腈和 IBIPPS 與秀麗隱桿線蟲 γ-氨基丁酸受體跨膜段進行分子對接，研究氟蟲腈和 IBIPPS 與秀麗隱桿線蟲 γ-氨基丁酸受體的作用機理和結合模式。發(fā)現氟蟲腈和 IBIPPS 與秀麗隱桿線蟲 A 型 γ-氨基丁酸受體結合從構象和能量上看都是穩(wěn)定結合的，秀麗隱桿線蟲 A 型 γ-氨基丁酸受體 TM2 區(qū)域的 45 和 49 位蘇氨酸是對接中起作用的重要氨基酸殘基。此外，氟蟲腈和 IBIPPS 都是垂直地定位于跨膜段的胞質端，結合模式相似，IBIPPS 與受體結合比氟蟲腈與受體的結合更為穩(wěn)定。
3.對各個取代基進行取代得到 46 個苯基吡唑類化合物與斑馬魚 A 型 γ-氨基丁酸受體跨膜段進行分子對接，通過對對接打分、結合模式和結合自由能的研究，發(fā)現苯環(huán)上的取代基 CF3,Cl,Cl 和吡唑環(huán)上取代基 SOCF3或 SO
2CF3是產生毒性作用的重要基團。
4.在 NCI-2000 數據庫中，篩選了 25 個與氟蟲腈結構有 80%相似性的化合物，將篩選得到的化合物與斑馬魚 GABAA受體分子對接，分析對接結果，驗證上述第三點結論。此外，通過對氟蟲腈與斑馬魚 GABAA受體對接結果進行分析，發(fā)現斑馬魚GABAA受體亞基 TM2 區(qū)域 28 位天冬氨酸和 38 位精氨酸是與苯基吡唑類化合物的取代基產生氫鍵的重要殘基。
關鍵詞：秀麗隱桿線蟲；斑馬魚；同源模建；殺蟲劑；分子對接
目 錄
摘 要 I
Abstract III
目 錄 V
引 言 1
第一章 文獻綜述 3
11 受體的概念 3
111 GABA 受體的概念 3
112 GABAA受體介紹 4
113 GABA 的研究進展 7
114 作用于 GABA 受體的非競爭性拮抗劑 8
12 計算機輔助藥物分子設計概論與方法 10
第二章 藥物設計與生物信息數據庫 15
21 藥物設計軟件 15
22 生物信息學及數據庫 17
221 核酸序列數據庫 17
222 蛋白質序列數據庫 18
223 生物大分子空間結構數據庫 19
23 藥物分子設計 20
231 蛋白質同源模建 20
232 分子對接 22
233 虛擬篩選 24
第三章 秀麗隱桿線蟲GABAAR 同源模建及與氟蟲腈和 IBIPPS 對接研究 27
31 引言 27
32 研究內容 28
33 分子對接 30
34 結果和討論 31
341 同源模建 31
342 分子對接 36
第四章 斑馬魚 GABAA受體同源模建及與氟蟲睛及其衍生物 45
41 引言 45
42 研究內容 46
421 同源模建 46
422 分子對接 47
43 結果與討論 47
431 同源模建 47
432 分子對接 51
第五章 結論 63
51 實驗結論 63
參考文獻 65
碩士期間發(fā)表論文 73
致 謝 75
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